方 法機械学習による臨床血漿中薬物濃度推移予測 - レミフェンタニル バーチャルおよび実臨床データへの適用 創薬初期段階では候補化合物が多数存在するため、全ての化合物に詳細な PK 試験を行うことは現実的ではない。そこで、分子構造や物理化学的性質から 血中濃度の時間変化を予測する in silico 手法が注目されている。従来のコンパートメントモデルや Physiologically based pharmacokinetic（PBPK） モデルなど数学的手法 7) は、広く使われてきたものの、多くの仮定に依存しており、化合物ごとの特性や被験者の個体差を十分に反映できない場合が ある。また、パラメータ設定には専門知識が必要であり、多数の化合物を短期間で評価する用途 には限界があった 8)。 本研究では、この課題を解決するため、機械学習を用いて血中濃度 – 時間曲線を直接予測する手法を試みた。機械学習は大量のデータから自動で特徴を学習し、従来の数理モデルでは捉えきれなかった複雑な関係を抽出できる。特にディープラーニングは、化学構造と薬物動態の関係を高次元で表現でき、従来手法に代わる解析手段として期待される。近年、薬物の吸収性や代謝安定性、毒性を予測する AI モデルは報告されているが、血中濃度の時間的推移そのものを連続的に予測する研究はまだ限られている。具体的には、既存の薬物動態データベースから多数の薬物に関する血漿中濃度データを収集し、分子構造情報と統合してモデルを構築した。モデルは時間を入力軸とし、分子特徴量から濃度変化を出力する設計であり、投与後の濃度推移を数値的に再現することを目指した。さらに、新規化合物に適用し、動物実験や臨床データと比較することで、モデルの妥当性を検証した。 AI による創薬応用は、単なる効率化手段にとどまらず、研究プロセスそのものの変革をもたらす可能性がある。例えば、従来は実験的に確認する必要があった化合物の体内動態を事前に評価できるため、動物実験の削減や創薬スピードの向上につながる。また、個体差や投与条件を反映した予測が可能であることから、個別化医療の実現にも貢献する。本研究で示す「AI による薬物動態曲線の直接予測」は、創薬研究の持続可能性を高め、医薬品開発全体の成功率向上にも寄与すると考えられる。 本研究では、医薬品の血漿中濃度の時間的推移を AI 技術の 1 つである機械学習により予測することを目的とし、複数のデータセットを用いてモデルの構築と検証を行った。使用したモデルはランダムフォレスト（Random Forest：RF）を中心に、Gradient Boosting（GB）、および XGBoost（XGB）を比較対象として評価した。最も実用的かつ再現性の高い予測手法の確立を目指し、従来のコンパートメントモデルやPBPKモデルの限界を補うとともに、複雑な非線形関係や個体差を反映可能な予測モデルの構築を試みた。図 1に提案手法の概要を示す。データセットの構築 機械学習モデルの評価のため、既存の薬物動態データベースおよび文献情報 9) から、レミフェンタニルを含む複数薬物の血漿中濃度（Cp）と時間（t）の関係を収集し、バーチャルデータセットを作成した。各薬物について、用量、投与経路、主要な薬物動態パラメータ（Cmax、Tmax、AUC、半減期など）を整理し、投与後挙動を包括的に表現した。さらに、分子構造情報をもとに分子量、極性表面積、 LogP、水素結合ドナー数およびアクセプター数などの物理化学的記述子を算出し、学習用データに統合した。この処理により、モデルは化学構造と血漿中濃度推移との対応関係を自動的に学習できるよう設計した。 また、臨床現場での実用性を検証するため、実臨床データセットを用意した。このデータセットは、64 名の臨床被験者におけるレミフェンタニル79
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