考 察切除不能胆道癌に対するラジオ波焼灼療法とデュルバルマブ併用治療の安全性と有効性関わる有害事象として、RFA は全症例で終了しており、RFA 関連有害事象が 3 例であった。化学療法関連有害事象は現時点で 5 例であった。すべての有害事象は保存的に改善し、RFA 追加に伴う有害事象による試験治療の中止例は認めなかった。 現時点の GCD ＋ RFA の効果を判断するため、内視鏡的 RFA 前後による GAPDH 遺伝子の発現量で補正したｍ RNA 発現量の変化について、延べ19 検体を用いて解析した（検体不良により mRNAが測定できなかった症例も含む）。うち 2 例は 1 回目（化学療法開始前）、化学療法開始（3 カ月後）た。RFA 後のｍ RNA 発現量を RFA 実施前の発現量を基準として、増加率（RFA 後発現量 /RFA 前発現量）について、RAF1、3、7、14 日後の遺伝子発現量について CD8、PD-1、PD-L1 について図に示す（図 1 〜図 3）。CD8 に関しては、3 日目にプラトーに達するものの PD-1 に関しては、day PD-L1 に関しては変化が乏しかった（症例数が少CD8、PD-1 の発現量に関しては、95％ CI が 1 を超えており、有意に増加していた（表 1）。一方で、PD-L1 に関しては、有意な増加は認められなかった。 RFA が 1 回目および 3 カ月後に行われた 2 例について、少数例ではあるが、PD-1 の発現量についそれぞれ 38 倍、115 倍の発現量の増加を認めていた 遺伝子解析を行った症例において、化学療法が単剤へ移行できた症例）を治療効果良好群とし、それ以外を不良群とした際の 1 回目の PD-1、PD-L1発現量と RFA 前後の PD-1 の増加割合による効果予測について検討した。1 回目の PD-1 発現量に関しては、有意差はないが、良好群（4.2 ± 6.6）、不良群（9.8 ± 14.6）であり、不良群で高い結果を示した（p ＝ 0.65）。一方、PD-L1 に関しては、良好群（9.77 ± 20.61）、不良群（0.42 ± 0.32）であり、1回目 PD-L1 高値で予後が有意に良好であった（p＝ 0.03）（図 4）。PD-1 の RFA 前後での発現比は良好群（16.4 ± 24.7）、不良群（9.5 ± 11.9）であり、良好群で高い値を示すものの、有意差は認めなかった。 胆道癌は予後不良であり、GC が長年にわたり、主 要 な 化 学 療 法 で あ っ た が、2022 年 よ り 免 疫チェックポイント阻害剤が登場し、胆道癌診療ガイドラインにおいても GC ＋免疫チェックポイント阻害剤が第一選択治療となった 4）。一方で RFA は直接腫瘍を焼灼することにより、腫瘍の死滅により抗原提示を促す可能性が期待される。肝細胞癌においては、RFA と免疫チェックポイント阻害剤を併用することでの相乗効果を示した報告 5）を有するものの、胆道癌においてはいまだ報告はなく、今回、その有用性、安全性を評価するとともに RFA 後の免疫チェックポイント阻害剤投与のタイミングを探索するために第Ⅱ相試験を行った。 安全性に関しては、RFA の実施は全症例で終了しているが、現在、化学療法は継続中で観察期間中である。しかしながら、RFA と GC ＋免疫チェックポイント阻害剤の併用により、試験治療中止に至る重篤な有害事象は現時点で認めなかった。RFA に関して、過去の胆道 RFA の報告で、ステントのみ（19.5％）に対して RFA ＋ステントでは 27.6％であり、有害事象の上乗せは 8.1％であり 6）、今回、我々の検討における RFA による有害事象の発症率は8％であり、以前の報告に比べ同等であり、GC ＋の 2 回目の RFA による mRNA の発現量を解析し1 に比べ day 7、day 14 で 2 倍、3 倍程度に増加、な く、 偏 り が 大 き い た め median も 用 い た ）。て の ブ ー スト 効 果 に つ い て 検 討 し た。1 例 目（1.69 → 64.9）、2 例 目（0.26 → 30.06） で あ り、（表 2）。8 サイクル以上継続し得た症例（デュルバルマブ73
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