egnahcdofegnahcdofegnahcdofegnahcdof率続継ブマズシバベ率続継ブマズシバベ)%(00)%(00Al3210******Bl3210Cl543210*l6420M大腸がん患者を対象とした抗VEGF 療法の治療効果向上を目指した胃酸分泌抑制薬の最適化 C o ntrol L S 174TL O V OA 549O V K 18C F7VEGF の遺伝子発現は ER 阻害剤であるフルベストラントによって抑制傾向がみられた（図 3B）。一方、A549 細胞では、ER 発現の有無にかかわらず、フルベストラント曝露による VEGF の遺伝子発現の抑制はみられなかった（図 3C）。RNA seq による網羅的解析 RNA-seq によって得られた遺伝子変動の結果について、PPI の曝露により発現が変動する遺伝子のうちエストラジオール曝露でも同様の発現の変動L a n s o prazoleC o ntrol L a n s o + F ulrestra ntL a n s o prazoleC o ntrol L a n s o + F ulrestra ntC o ntrol L a n s o prazoleL a n s o + F ulrestra nt1005010050200ER KIA B 投与開始31日以上前からPPI使用投与開始30日以内にPPI使用開始200400600（日）日数PPIボノプラザン400（日）600日数ER KO図 2 PPI の服用とベバシズマブ治療の継続率A PPI とボノプラザンの比較、B PPI 服用開始時期による比較図 3 薬剤曝露による VEGF 発現量の変動A 発現量＋ SD を示す。PPI は VEGF 遺伝子発現を誘導する。Tukey’s test （one-way ANOVA） ＊ p ＜ 0.05 (n ＝ 4)B 発 現 量＋ SD を 示 す。PPI による VEGF 誘導は大腸がん細胞では ER 阻害剤によって阻害される。Tukey’s test （one-way ANOVA） ＊ p ＜ 0.05 (n ＝ 4)C 発 現 量± SD を 示 す。PPI に よ る VEGF 誘 導 は 肺 が ん 細 胞 で は ER に よ る 影 響 を 受 け な い。Tukey’s test （one-way ANOVA） ＊ p ＜ 0.05 (n ＝ 4)がみられた遺伝子を除外した。それらの遺伝子について、PPI およびフルベストラント処置により発現変動がみられなかった遺伝子のうち、大腸がん細胞および肺がん細胞のどちらの細胞でも同様の発現がみられていた遺伝子を抽出した。抽出した遺伝子は 240 個であった。これらの遺伝子についてIPA 解析を行い、それらの遺伝子と VEGF 遺伝子の関連をマッピングした。ER との直接的な関連はないが VEGF 誘導に関与している可能性がある遺伝子として PIWIL4 遺伝子を見出した（図 4A）。57
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