ACBDγ)%(α 考 察＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊図 5 HAM に対する MEK 阻害剤の有効性の検討A HTLV-1 感染 T 細胞の増殖作用に対する Trametinib の効果 B CD8＋細胞の増殖作用に対する Trametinib の効果C Tax 特異的 CTL に対する Trametinib の効果 D 炎症サイトカイン産生に対する MEK 阻害剤の効果 n = 7、 means ± SD、 *** p< 0.001、 ** p< 0.01、 Friedman's test.文献 10）より引用、改変。応して活性化する HTLV-1 Tax 特異的 CTL は、HLA-A*24:01 を持つ患者において、抗 HTLV-1 Tax 特異的 HLA テトラマーにより検出が可能である。HTLV-1 Tax 特異的 CTL の増殖も MEK阻 害 剤 に よ り 抑 制 可 能 で あ る こ と が 示 さ れ た （図 5C）。また MEK 阻害剤は、炎症サイトカインである IFN-γおよび TNF-αの産生量も著しく減少させた（図 5D）。 シングルセルレベルの遺伝子発現プロファイルとクロマチン構造プロファイルを HAM 患者と無症候性キャリアの HTLV-1 感染細胞で比較することにより、HAM の HTLV-1 感染細胞の特徴を規定する遺伝子として、MAP3K8 を同定した。ま40HAM 患者 PBMC を用いたin vitro培養系炎症モデルによる MEK 阻害剤の効果の検討 HAM の炎症機序として MAP3K8-MEK-ERK経路の重要性が明らかとなったため、この経路を特異的に抑制可能な MEK 阻害剤による抗炎症効果を検討した。HAM 患者の PBMC を無刺激条件で培養すると、HTLV-1 感染 T 細胞の活性化を起点として炎症性サイトカインが産生され、感染細胞だけでなく CD8 陽性細胞などの免疫細胞も自発的に細胞の増殖が起こる。この現象は HAM の病変部での炎症を模倣していると考えられている。このモデル系において、ヒトにおける最大血中濃度を超えない濃度で各種 MEK阻害剤を添加したところ、HTLV-1 感染細胞の増殖抑制と同時に反応性の CTL の増殖抑制効果を示した（図 5A、5B）。ウイルスの活性化に反阻害剤阻害剤
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