0MAP3K8eve)8K3PAM)8K3PAMANRmevitaeRMPTqes-ANRMPTqes-ANRA(0(000BC−+−+＊＊ll5l–––++–++DEFIIγ-γ-NFNF120100806040205000CSF CXCL10(pg1000012010080604020201030CSF neopterin(pmol/mL)3.453.651.772.5425.951.9LV-empty LV-MAP3K8TrametinibHAMAP3K8p-MEK1/2MEK1/2p-ERK1/2ERK1/240β-actinT-betR = 0.823/mL)解析：MAP3K8過剰発現細胞株R = 0.753図 2 MAP3K8 による MEK-ERK 経路の活性化と Th1 分化誘導A Pearson correlation coefficient、 n = 13. B MAP3K8 発現系における MEK-ERK 経路の評価C A two-sided paired t-test、 n = 3 biologically independent experiments、 means ± SD、 * p< 0.05D、E GO analysis、 a two-sided Fisher's exact test. F MAP3K8を発現誘導させた CD4 ＋細胞に対する Th1 誘導評価文献 10）より引用、改変。HAM におけるクロマチン構造異常を介した炎症促進機序の解明と新規治療法の開発てこれらの細胞群は遺伝子発現およびクロマチンアクセシビリティのプロファイルが大きく異なることを意味する。両者を比較して、最もクロマチンアクセシビリティの変動が大きく、かつ過剰発現している遺伝子として、MAP3K8 遺伝子を同定した（図 1B）。MAP3K8 遺伝子座でのオープンクロマチン領域（Open Chromatin Region： OCR）をクラスターごとに比較すると、HAM の感染細胞で特異的な OCR の形成が確認された（図 1C）。シュードタイム解析を実施したところ、非感染細胞から無症候性キャリアの感染細胞、HAM 患者の感染細胞への推移に伴い、MAP3K8 遺伝子座に HAM 特異的なOCR が形成されていくことが予測された（図 1D）。HAM 患者由来の感染細胞におけるMAP3K8発現と疾患活動性の関連 HAM 患者の PBMC（n = 13）からCD4+CADM1+CD7+の感染細胞集団を分取し、RNA-seq により遺伝子発現プロファイルを取得した。HAM 患者の疾患活動性マーカーとして確立されている脳脊椎髄液中 CXCL10濃度およびネオプテリン濃度と感染細胞におけるMAP3K8 の発現量を比較すると、両者とも強い相関が認められた（図 2A）。この結果は、感染細胞の中で発現する MAP3K8 の機能が疾患活動性に関与している可能性を示唆する。そこで、T 細胞株である Jurkat 細胞にレンチウイルスベクターにより MAP3K8 を過剰発現させたところ、MEK-ERK経路の恒常的活性化と IFNG 遺伝子の過剰発現が認められた（図 2B、C）。さらにトランスリプトームレベルで MAP3K8 の機能的意義を評価したところ、免疫反応および炎症反応遺伝子群の発現誘導が認められた（図 2D）。一方で、MEK 阻害剤である trametinib の投与により、ERK 経路の恒常的活性化がキャンセルされ、IFNG 発現の抑制、さらにトランスクリプトームレベルでの免疫反応および炎症反応遺伝子の抑制が認められた（図 2B、C、E）。37IFNG＊10TrametinibNormal CD4+ T cellLV-EmptyLV-MAP3K8T-bet解析：
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