AA500505DD0UMAP_15UMAP_12_PAMURCTdetcefsnarT2_PAMUCCBB□□□□ヘルパー様 CD4 陽性 T 細胞（T follicular helper-引き寄せる可能性を見出している（図 1C）。 Tex には自己再生能を有して長期応答を担う幹細胞様の「Progenitor Tex」と、最終的な終末分化型である「Terminal Tex」という二層構造が陰性・CXCR5 陽性・TCF1 陽性・BLIMP1 陰性であり、PD-1 ブロック単独療法に反応する。一方、後者は PD-1 強陽性・TIM-3 陽性・CXCR5 陰性・TCF1 陰性・BLIMP1 陽性であり、PD-1 単独ブロック腫瘍微小環境における濾胞性ヘルパー様 CD4 陽性 T 細胞の本態解明like CD4＋ T cells：TFH）や B 細胞を腫瘍局所に存 在 す る 8）（ 図 1D）。 前 者 は PD-1 陽 性・TIM-3には反応しない。前者が抗腫瘍免疫応答により重要とされ、CXCL13 高発現も報告されている。CXCL13 で誘導される CXCR5 陽性 TFH は BCL6を主要転写因子とし、PD-1 高発現と IL-21 産生を特徴として B 細胞応答を制御する。しかし近年、腫瘍内に存在する TFH 細胞が単なる B 細胞の補助にとどまらず、腫瘍免疫応答そのものに深く関わることが明らかになってきた 9）。そこで、この TFHについて詳細に解析し、Tex との関係も含めて抗腫瘍免疫応答での役割を明らかにする目的で本研究を行った。23nsIFN-γTCF1-Blimp1+-5-510-5-510腫瘍細胞と反応しない非Tex腫瘍細胞と反応するTexTerminal Tex自己複製できず、PD-1ブロックでは回復しないLAG-3細胞傷害性TFHCXCL13CXCL13高発現疲弊CD8陽性T細胞PD-1highLAG-3highTIM-3highCXCR5+/-TCF1-BLIMP1+コントロールMHC-Ⅱ発現腫瘍Progenitor Tex自己複製可、PD-1ブロックで回復TCRPD-1lowLAG-3-TIM-3-CXCR5+TCF1+-BLIMP1PD-1TCF1+BLIMP1-非細胞傷害性TFHCD8陽性T細胞の疲弊（Tex）CXCR5CD4陽性T細胞の「疲弊」図 1 本研究の基礎となったデータA 細胞傷害性 CD4 陽性 T 細胞 MHC-Ⅱが発現した腫瘍では腫瘍浸潤 CD4 陽性 T 細胞でのグランザイム B（GrB）の発現が高かった。マウス 6 匹で行い、二元配置分散分析（two-way ANOVA）を用いて、事後検定として Bonferroni 補正の多重比較検定を実施した。平均±標準誤差で表現し、＊＊は p ＜ 0.01、ns は p ≧ 0.05 である。B Tex の腫瘍細胞への反応性 TIL のシングルセルシーケンスについて、遺伝子発現でクラスタリングを行い、それぞれのクラスターから TCR を抽出し、腫瘍細胞との反応性を検討したところ、Tex クラスターの TCR のみが反応した。C CXCL13 の発現分布 シングルセルシーケンスにおいて Tex クラスターは CXCL13 が高発現していた。D Tex の分化構造 一般的に Tex は自己再生能を持ち長期応答を可能にする幹細胞様 の「Progenitor Tex」と、最終的な終末分化型の「Terminal Tex」という二層構造が存在することが知られている。前者は PD-1 陽性 TIM-3 陰性 CXCR5 陽性TCF1 陽性 BLIMP1 陰性で PD-1 ブロック単独に対して反応する。一方で後者は PD-1 強陽性 TIM-3 陽性 CXCR5 陰性TCF1 陰性 BLIMP1 陽性で PD-1 ブロック単独への反応性は示さず、抗腫瘍免疫応答には前者が特に重要とされている。
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