心筋炎群ICI後に増加したサイトカイン対照群IL-1βIL-15IL-2心筋炎群CCL4CCL11CXCL5AngiogeninIGF-1IL-10ICI後に減少したサイトカイン対照群CCL5LIFIL-16EGFIGFBP-2考 察AB免疫チェックポイント阻害薬関連心筋炎のサイトカイン・自己抗体プロファイリング図 3 ICI 治療後に有意に増加または減少したサイトカインを示すベン図ICI 治療前 A と治療後 B。文献 17）より引用、改変。IGF-1 が有意に減少したのに対し、対照群ではト カ イ ン 濃 度 を 比 較 し た。 ベ ー ス ラ イ ン でイ ト カ イ ン の 血 清 濃 度 が 有 意 に 上 昇 し て い たIL-6、レプチン、および GRO であった。ICI 後、3 の血清サンプル中の IgG に対して、それぞれ減少した。心筋炎群では eotaxin/CCL11 およびRANTES/CCL5、LIF、IL-16、IGFBP-2 が有意に減少した（図 3B）。 さ ら に、 心 筋 炎 患 者 と 非 心 筋 炎 患 者 の サ イは、 心 筋炎群では対照群と比較して 52 種のサ（図 4A）。最も有意に上昇したサイトカインは、G-CSF、IL-6 お よ び BCL/CXCL13 で あ っ た。 逆に、IL-10 濃度は心筋炎群で対照群よりも有意に低下していた。ICI 開始後、心筋炎群では対照群 と比較して 29 種のサイトカインの血清濃度が有意に上昇していた（図 4B）。上昇した上位 5 つのサイトカインは、MIG/CXCL9、BLC/CXCL13、心筋炎群では IL-10 濃度が低下する傾向があったが、その差は統計学的に有意ではなかった。 最後に、3 名の心筋炎患者の自己抗体プロファイリングを行った。ベースラインでは、症例 1、2、116、296、154 の自己抗原が陽性反応を示した。これらのタンパク質のうち、RBPJ は 3 つのサンプルすべてで認識され、32 の自己抗原は 3 つのサンプルのうち少なくとも 2 つのサンプルで認識された（図 5A）。ICI 心筋炎発症時には、症例 1、2、3 の血清サンプル中の IgG に対して、それぞれ122、250、143 の自己抗原が陽性反応を示した。これらのタンパク質のうち、RBPJ は 3 つのサンプルすべてで認識され、29 の自己抗原は 3 つのサンプルのうち任意の 2 つで認識された（図 5B）。 本研究で、ICI 心筋炎発症時に増加あるいは減少 するサイトカイン／ケモカインが明らかになった。心筋炎発症時に有意に上昇していた IL-1βは、マウスの ICI 心筋炎モデルでも高値を示し、その 阻害により心筋炎が軽減したと報告されている 8)。活性化 T 細胞によって産生される IL-2 も心筋炎 発症時に増加していた。高用量 IL-2 を用いたがん免疫療法により心筋炎が生じた過去の複数の 報告からも 9,10)、IL-2 が心筋炎の発症および進展に 関 与 し て い る こ と が 示 唆 さ れ る。CXCL9 ／CXCL10 は統計学的有意差を認めなかったものの、心筋炎発症時に顕著に増加していた。最近の研究では、CXCL9 ／ CXCL10 を産生するマクロファージが ICI 心筋炎の病態に重要な役割を果たすことが示唆されている 11)。ICI 心筋炎マウスモデルでは、心臓の CXCL9 ／ CXCL10 産生マクロファージはCCR2 陽性単球に由来し、T 細胞が産生する IFN-γ に応答して分化することが示されている 11)。ICI17
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