結 果拒絶反応予測のための胆汁メタボロームモデルの開発 後方視的発見コホート研究において、肝移植患者 から採取した術後 1 日目の保存胆汁サンプルに対し、ノンターゲットメタボローム解析を実施した。得られたメタボロームデータを用い、拒絶反応群と非拒絶反応群のグループ比較を行った。PLS-DA ベースの手法を用いて、両群を区別する主要な代謝特徴を選択した。有意な代謝特徴は、陽イオンモードおよび陰イオンモードにおけるピーク ID とその強度に基づいて評価された。PLS-DA における高変動重要度スコアを有する重要な代謝特徴には、同一化合物由来の複数シグナルやブランク由来の特徴が含まれていたため、これらを除外し元の代謝特徴を選択した。結果として胆汁サンプルから代謝特徴が選択された。 LASSO ロジスティック回帰を用いて、これらの代謝物を用いた拒絶反応の二値予測モデルを開発した。 続いて、発見コホートにおいて上記予測モデルに対する交差検証を実施した。4 分割交差検証を4 回繰り返して得られた 16 本の ROC 曲線において AUC を評価した。この結果は全データセットで訓練 したモデルに比べ、やや低い性能を示すものの、合理的な予測能力を維持していた。この結果は、本モデルが予測ツールとして実用化の可能性を有することを示唆している。 変数モデルに含まれる代謝物について、MS-DIAL、MS-FINDER、およびその他のヒト代謝物 データベース（HMDB、MassBank of North America、LIPID MAPS）を用いて化合物アノテーションを実施した。その結果、2 つの代謝物がランク A（最も可能性の高い同定）で代謝物 A および代謝物 B が同定された。代謝物を用いて RAI の連続変数予測モデルを開発するため、RF と LASSO 回帰分析 を独立して用いた。しかし、得られたモデルの性能は低いため、結果として POD1 胆汁を用いた RAIの信頼性ある予測モデルは達成されなかった。ノンターゲットメタボローム解析による急性拒絶反応の予測と診断解 析 は Gofard（ver.1.2） お よ び R（ver.4.4.2） を1 回実施し性能を評価した。ロジスティック回帰p 値＜ 0.05 を有意とみなした。統計解析は SPSS血清由来の代謝物が選択された。これらの機械学習用いて実施した。モデル検証 本研究では独立した検証コホートは含まれていない。代わりに、発見コホートにおいて 4 分割交差検証を用いて検証を実施した。二値予測モデルについては、ロジスティック回帰分析を 4 回繰り返す 4 分割交差検証を行い、合計 16 のデータセットにわたる性能を評価した。連続変数予測モデルについては、LASSO 回帰分析を 4 分割交差検証を分析および交差検証は R（ver.4.4.2）を用いて実施した。統計解析 連続変数は中央値と四分位範囲で要約し、カテゴリ変数は頻度と割合で要約した。群間比較には連続変数に Mann-Whitney U 検定を、カテゴリ変数には Fisher's の直接確率検定を適用した。両側を用いて実施した。POD1 胆汁コホートおよび POD14 血清コホートのベースラインおよび周術期特性 POD1 胆汁検体の拒絶反応群と非拒絶反応群の間で、人口統計学的、臨床的、周術期変数（冷虚血時間および温虚血時間を含む）に有意差は認められなかった。POD14 血清検体の拒絶反応群は非拒絶反応群と比較して、POD14 時点での血清総ビリルビン、直接ビリルビン、および ALT 値が有意に高値を示した。273
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