）%+（8DC/+-γNFI+8DC）%+（4DC/+2-LI+4DC考 察： 非拒絶群の平均 4.55： 非拒絶群の平均 3.28図 6 CD4+IL-2+および CD8+IFN-γ+の発現と拒絶反応の有無との関係小児肝移植後タクロリムス治療のPK/PD/PGxおよび免疫応答に基づく急性拒絶反応発症因子の検討なった。CL の共変量として PPI、AST、T-Bil、Alb、体重を組み入れたモデルを作成した。PPI 以外については、先行研究においても TAC の薬物動態に関わることが報告されている 4)。PPI に関しては、初めて TAC の母集団薬物動態モデルでの共変量として組み込まれた。OM、ESOM および LPZ では CYP3A4 と CYP2C19 の阻害に対する寄与度が異なるため 7)、本研究において CL の共変量となったと考えられる。また、今回の解析では全 TAC 濃度がトラフ値であるが、推定したCL、Vd の母集団平均値はそれぞれ 3.8 L/h、86.6 L であり、先行研究 8) との乖離はなかったことから、適切に TAC 濃度を推定できたと考えられる。AUC0-12h の変動幅が 273 ng・h/mL 以上であると拒絶反応を発症しやすいことが示唆された。これまでトラフ値の個体内変動が拒絶反応発症に影響することは多数報告 9) されているが、AUC の変動による検討により同様のことを示した。また、AUC0-12hの変動幅が 273 ng・h/mL 以上の群ではトラフ値や C/D の変動幅も大きいことが示唆され、拒絶反応発症を予測するためにトラフ値や C/D をモニタリングすることが重要であることが考えられた。 前方視的観察調査において、本研究では、小児267遺伝子多型と CL の関連 患者およびドナーの各種遺伝子多型は表 3に示す。CYP3A5 お よ び POR 遺 伝 子 型 毎 の TAC のCL 平均値を図 5に示す。患者およびドナーのCYP3A5 遺伝子型毎に CL 平均値を比較したところ、患者 poor metabolizer (PM)/ ドナー PM 群では患者 extensive metabolizer (EM)/ ドナー EM 群と比較して CL 平均値が低値を示す傾向がみられた。サイトカインの発現と拒絶反応の有無の関連 拒絶群における CD4+IL-2+ および CD8+IFN-γ+細胞の割合の経時変化を図 6 に示す。拒絶群の値は非拒絶群の平均値を上回る傾向が観察された。また、CD4+IL-2+T 細胞では拒絶反応前後にて、一部患者で高値を示した。 後方視的カルテ調査では、小児肝移植後の移植後早期に着目し、PPK 解析で算出された AUC の変動と、拒絶反応発症との関係性を明らかにした。 PPK 解析では、CL に多くの共変量を組み入れ、詳細な個体間変動因子を探索することが可能と
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