臨床薬理の進歩　No.47

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表 2　基準時およびケタミン投与後の血漿中代謝物濃度（n=30）ベタインクエン酸クレアチンクレアチニンガンマ - アミノ酪酸3- ヒドロキシ酪酸3- ヒドロキシキヌレニン 0.03 ± 0.01キヌレニン酸キヌレニンセロトニントリプトファン各ケタミン投与後 1.5-2 時間で血液検体を採取した。血漿中濃度± SD、統計量、p 値を示した。初回と 4 回目投与後の基準時からの代謝物変化は Shapiro-Wilk の検定で正規性を確認し、対応のある t 検定または Wilcoxon 符号順位検定を用いて解析した。p < 0.05 は太字で示した。基準時初回投与後血漿中濃度血漿中濃度0.94 ± 0.271.04 ± 0.211.54 ± 0.7828.86 ± 5.640.10 ± 0.028.53 ± 10.080.03 ± 0.010.68 ± 0.271.06 ± 0.420.04 ± 0.063.06 ± 0.58統計値p 値0.06血漿中濃度z=1.870.86 ± 0.27z=0.440.661.01 ± 0.19t (28)=1.47z= −2.910.151.39 ± 0.590.00429.91 ± 5.98z=0.810.420.10 ± 0.01z=2.040.046.19 ± 8.95z= −0.230.820.03 ± 0.01z= −2.150.030.77 ± 0.36z= −2.560.011.14 ± 0.42z= −0.850.390.04 ± 0.07 z= −3.020.0033.30 ± 0.774 回目投与後統計値z= −0.38t (29)= −0.73z=1.00z= −1.49z= −1.18z=0.01z= −0.98z= −1.14z= −1.31z=0.96t (29)= −1.29p 値0.700.470.320.140.240.990.330.250.190.340.210.86 ± 0.221.04 ± 0.211.34 ± 0.6629.67 ± 5.990.10 ± 0.024.46 ± 3.880.85 ± 0.581.21 ± 0.410.04 ± 0.063.48 ± 0.732123- ヒドロキシ酪酸変化量が、4 回目投与後の MADRS改善率と有意に関連した（β＝ 1.35、95% 信頼区間＝ 0.41 – 2.30、p ＝ 0.005）（表 3A、図 2A）。ただしFDR 補正後は傾向にとどまった。他の代謝物では関連はみられなかった。初回投与後の 3- ヒドロキシ酪酸変化を用いた ROC 解析では、4 回目投与後の寛解の予測において AUC は 0.66、最適閾値は 9.94、感度 0.50、特異度 0.86、PPV 0.57、NPV 0.83、全体精度 0.77 であった。　投与期間中の血漿代謝物データは 30 名で得られたが、追跡期間中の臨床データは最大 16 名であり、解析には 11-13 名が含まれた。改善を示した参加者では、3- ヒドロキシ酪酸（β＝ 1.45、95% 信頼区間＝ 0.62 – 2.27、p < 0.001）およびクレアチニン（β＝−12.49、95% 信頼区間＝−20.71 – −4.27、p ＝ 0.003）の変化が、3 ヶ月後の MADRS 改善率と有意に関連した（表 3B、図 2B）。これらは FDR補正後も有意であった。他の代謝物との関連は有意でなかった。初回投与後の 3- ヒドロキシ酪酸を用いた 3 ヶ月後寛解の ROC 解析では、AUC 0.74、最適閾値 9.94、感度 0.67、特異度 0.86、PPV 0.80、NPV 0.75、精度 0.77 であった。　さらに、基準時から 4 回目投与後の代謝物変化のうち、セロトニン（β＝−1591.01、95% 信頼区間＝−1905.28 – −1276.74、p < 0.001）、3- ヒドロキシ酪酸（β＝ 1.38、95% 信頼区間＝ 0.37 – 2.39、p ＝0.007）、ベタイン（β＝−523.40、95% 信頼区間＝−909.98 – −136.83、p ＝ 0.008）、3- ヒドロキシキヌレニン（β＝−898.95、95% 信頼区間＝−1590.26 – −207.65、p ＝ 0.01）、キヌレニン酸（β＝−22.70、95% 信頼区間＝−41.55 – −3.85、p ＝ 0.02）、クレアチニン（β＝−23.13、95% 信頼区間＝−43.73 – −2.53、p ＝ 0.03）が、12 ヶ月後の MADRS 改善率と有意に関連した（表 3C、図 2C）。このうちクレアチニン以外は FDR 補正後も有意であった。他の代謝物では有意な関連は認めなかった。初回投与後の 3- ヒドロキシ酪酸変化による 12 ヶ月後寛解のROC 解析では、AUC 0.68、最適閾値 9.94、感度 0.75、特異度 0.71、PPV 0.60、NPV 0.83、精度 0.73 であった。4 回目投与後の代謝物変化による臨床転帰の予測　4 回目投与後の代謝物変化と 3 ヶ月、12 ヶ月後の臨床転帰の関連は表 4に示す。