βppp0 線維化領域tnatsnocssenffits50CCBBAADD図 3 カテーテルによる左室拡張能の評価コンダクタンスカテーテルを用いて計測したデータに基づいて 算出した stiffness constant βの結果を示す。データは平均値 ± SEM で 示 す（ 対 照 群：n＝8、AM80 投 与 群：n＝6、 ペ レ チ ノ イ ン 投 与 群：n＝8）。One-way ANOVA with Tukey’s multiple comparison post hoc test.図 4 心臓線維化の評価摘出した心臓組織のマッソントリクローム染色の結果を示す。（A）がコントロール群、（B）が AM80 投与群、（C）がペレチノイン投与群、（D）定量結果を示す。対照群（n＝4）、AM80 投与群（n＝4）、ペレチノイン投与群（n＝4）の結果であり、データは平均値± SEM で示す。One-way ANOVA with Tukey’s multiple comparison post hoc test.様に有意な低下を認めた（図 4）。 AM80 は、すでに急性前骨髄球性白血病治療薬として本邦で承認されている薬剤であり、安全性に関する豊富な臨床データが存在する。これまでに得られた非臨床成績および他領域での臨床試験結果を踏まえると、HFpEF に対する新たな疾患修飾薬としての可能性が強く示唆されることからAM80 に着目して進めた。次に至適投与量を検討するために、HFpEF モデルマウスにおける AM80による心不全改善効果について用量反応性の検討を行った。E/e’の改善、トレッドミルによる歩行距離も延長、線維化の割合の減少を指標に用量設定を行った。 これまでに得られた非臨床試験成績および今回の解析結果を踏まえ、HFpEF に対する低用量タミバロテンの有効性と安全性を探索的に評価する治験計画を確定するため、RS 戦略相談（事前面談）を実施した。続いて RS 戦略相談（対面助言）を行い、 その助言内容に基づいて主要な治験デザインを固めた。臨床試験は現時点でまだ開始に至って いないため、具体的な評価項目や設定根拠等の詳細ペレチノイン投与群ペレチノイン投与群190AM80 やペレチノインを候補化合物として着目した。HFpEF モデルマウスにおける AM80 および ペレチノインの心不全改善効果の検討を行ったところ（図 1A）、各群間では EF には著変を認めなかった が（ 図 1B、C）、AM80 お よ び ペ レ チ ノ イ ン 投与群で E/e’（拡張能の指標）の有意な改善が認められた（図 2A-C）。心臓カテーテルを用いて 左室拡張機能を評価したところ、AM80 投与群で 改善傾向、ペレチノイン投与群で有意に改善を 認めた（図 3）。心臓の線維化の割合についても同対照群対照群AM80投与群AM80投与群0.40.30.20.10.0controlAM80 ペレチノイン105control AM80 ペレチノインcontrol AM80 ペレチノイン<0.01(%)15(%)1510<0.01p<0.01<0.01p<0.01p=0.072
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