4γ4KtrEdrug=1−Slope×ConcGCVEmax×ConcGCVHill+ConcGCVEdrug=1−Emax は最大効果、EC50 は効果が 50％となる GCVEmax モデル：PD シミュレーション 最終モデルを用いて、VGCV 治療開始後の好中球数変動をシミュレーションした。シミュレーションでは、初期 PMA を 36、40、44 wks に設定し、投与量は 16 mg/kg を 1 日 2 回とした。各 PMA における体重データは既報の日本人における胎児発育曲線および令和５年乳幼児身体発育調査から取得した 7,8）。シミュレーションには各年齢の平均体重を用い、１週ごとに値を更新したデータセットを作成した。各シミュレーションは 1000 回実施し、平均好中球数推移および Grade 3 以上の好中球減少症の発症率を推定した。統計解析 モデル選択は赤池情報基準（AIC）が最も小さくなるモデルを最適なモデルと決定した。最終モデルはブートストラップ法および goodness-of-fit （GOF）プロットにて評価した。PPK-PD 解析における外部バリデーションの評価指標として、下記の式を用いてパーセント中央予測誤差（％MdPE） およびパーセント中央絶対予測誤差（％MdAPE） を算出し、許容範囲は既報を参考に %MDPE が± 20％以内、%MDAPE が 35％未満とした 9）。%MdPE=median%MdAPE=medianトラフ濃度と好中球減少の関係は、線形混合効果モデルに基づき回帰直線を算出し、トラフ濃度の有意性については t 検定により評価した。 Grade3 以上の好中球減少に関与する因子の探索では、Grade3 以上の好中球減少発生の有無で２群にわけ、単変量ロジスティック回帰分析を行い、背景因子を比較した。統計的有意性は p < 0.05 とした。HillHilldProldt=Kprol×Prol×Edrug×dTransit1dt=Ktr×Prol−Ktr×Transit1dTransit2dt=Ktr×Transit1−Ktr×Transit2dTransit3dt=Ktr×Transit2−Ktr×Transit3dCircdt=Ktr×Transit3−Kcirc×CircMTT=*EGCSFEC50BaseCirc−Ktr×Prol予測値−実測値×100実測値予測値−実測値×100実測値 ここで各項は、増殖過程の好中球数（Prol）、各トランジットコンパートメントに含まれる成熟過程にある好中球数（Transit1-3）、循環血液中の好中球数（Circ）、ベースラインの好中球数（Base）を示す。また、各パラメータは、増殖速度定数（Kprol）、通過速度定数（Ktr）、除去速度定数（Kcirc）を表す。MTT は平均通過時間である。EGCSF は、Kprol および Ktr に影響を与えると仮定した G-CSF 影響因子である。Edrug は薬剤効果であり、以下 2 つの異なるモデルを検討した。線形モデル： こ こ で、ConcGCV は GCV 血 中 濃 度（µg/mL）、濃度（µg/mL）を示す。 モデルの個体間変動は指数誤差を使用し、残差誤差モデルとして付加誤差、比例誤差、および混合モデルを比較評価した。 最終モデルパラメータ評価には、ブートストラップ法および、過去の医師主導治験で得られた患者データを用いた外部バリデーションを用いた。
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