(CYP3A5*1/*1、*1/*3) と非発現者 (CYP3A5*3/*3) 移植患者に対する薬物動態関連遺伝子多型の先制的網羅的解析157結 果解析を行った。アゾール系抗真菌薬以外の TAC との相互作用がある薬剤（クラリスロマイシンなど）を投与された患者、移植が中止または延期となった患者、TAC 徐放製剤の使用患者、TAC の投与量および血中濃度に関する情報が欠損していた患者は除外した。各薬物の血中濃度、投与量、投与方法、術後日数 (POD) は電子カルテから後方視的に収集した。TAC を投与した患者の採血は朝および夕に、TDM 業務の一環として実施された。TAC の血中濃度は化学発光酵素イムノアッセイ (ARCHITECT®; Abbott、Tokyo) を使用して測定した。TAC の投与量は、肺移植後 3 ヵ月間は血中濃度が 10 〜 15 ng/mLに維持されるように TDM によって調節された。血清 ITCZ 濃度は液体クロマトグラフ－タンデム質量分析法 (LCMS-8040; Shimadzu, Kyoto) を使用して測定した（検量線範囲 100 〜 3000 ng/mL）。血 注測定された値を用いた。PGx パネルにより測 定した CYP3A5 遺伝子型より、CYP3A5 発現者 に分類し、CYP2C19 遺伝子型は、CYP2C19 normal metabolizer：NM (*1/*1、*1/*17 ) 、intermediate metabolizer：IM (*1/*2、*1/*3) 、poor metabolizer：PM (*2/*2) に分類した。統計解析 母集団薬物動態解析には非線形混合効果モデル City、MD、USA) を用いた。誤差モデルは付加誤差、比例誤差、混合誤差を検討し最もあてはまりのよいモデルを選択した。共変量探索は forward 関数 (OBJ) の差が 6.63 ( χ² 検定；p<0.01) 以上TAC 代謝阻害をモデルに組み込むために、まずTAC、ITCZ の PK モデルをそれぞれ構築した。VRCZ についてはサンプルサイズが小さいため既報 5）のモデルを使用した。次に ITCZ の血中濃度に基づき TAC の見かけのクリアランスが阻害されるモデルを構築し、Imax モデルにおける阻害パラメータを推定した（TAC-ITCZ 複合モデル）。このパラメータを固定し、さらに VRCZ の血中濃度に基づき TACの見かけのクリアランスが阻害されるモデルを構築した（TAC-ITCZ-VRCZ 複合モデル）。CYP3A5遺伝子型が TAC の見かけのクリアランス、ITCZ の見かけのクリアランス、Imax および 50％阻害濃度 (IC50) に与える影響を評価した。TAC-ITCZ-VRCZ複合モデルを評価するため、GOF (goodness-of-fit) プロットを作成した。さらに、モデルの頑健性を評価するために、モデル構築に用いたデータセットからの再サンプリングによって得られた 1000 のデータセットを用いたブートストラップ分析を行った。PGx パネル検査と処方動向の解析 肺移植患者、 肝移植患者、 造血幹細胞移植患者において、 2 種類以上の薬理遺伝子に関連する処方を受けた患者はそれぞれ全体の 85.7％（42/49 例）、 91.3％（84/92 例）、 87.8％（36/41 例）であった（図 1A）。また、処方された Actionable 医薬品の 80％以 上 が CYP3A5、 CYP2C19、 CYP2D6、 CYP2C9の 4 遺伝子に起因していた（図 1B）。パネルに掲載された遺伝子変異との関連が知られている医薬品のうち最も処方頻度が高いものは TAC であり、続いてランソプラゾール、VRCZ の順に多かった（表 2）。薬物間相互作用における複数の PGx の影響を記述するための母集団薬物動態解析患者背景 TAC 投与患者 34 例中 13 例が CYP3A5 発現型、清 VRCZ 濃度は株式会社 LSI メディエンスにて外(NONMEM®) プログラム version 7.5.0 (ICON、Ellicot addition と backward deletion によって行い、目的の 時 に 有 意 と み な し た。ITCZ、VRCZ に よ る
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