＊1 Kunimoto HiroyosHi 横浜市立大学医学部 血液・免疫・感染症内科＊2 iKeda JunJi ＊3 saito yusuKe ＊4 naKaJima HideaKi 横浜市立大学医学部 血液・免疫・感染症内科はじめに要 旨目的 急性骨髄性白血病 (AML) の約 30% にみられる PRDM16 遺伝子の高発現例は低発現例に比べ寛解導入率が低く予後不良であるが、その原因は不明である。本研究は、PRDM16 高発現による抗がん剤耐性機構の解明とその克服のための新規治療戦略基盤の確立を目的とした。方法 本研究では PRDM16 高発現マウス白血病モデル · ヒト白血病細胞 · 患者検体を用いて、細胞生存解析、ミトコンドリア酸素消費速度解析、メタボローム解析、定量 PCR・ウェスタンブロット法、Glutamine/Glutamate Glo Assay、マウスモデル解析・生存期間解析及び RNA シーケンス解析を実施した。結果 本研究では PRDM16 高発現白血病が抗がん剤シタラビンに耐性を示すこと、遺伝子発現変動解析で Myc·ミトコンドリア代謝シグネチャーの強力な集積を示すこと、ミトコンドリア代謝阻害剤の併用によりシタラビン耐性が解除されることを示し、ミトコンドリア好気性代謝の活性化がシタラビン耐性を誘導することを示した。更にその基盤として PRDM16 高発現白血病における Myc-Slc1a5 経路によるグルタミン · グルタミン酸の細胞内取り込み亢進による TCA 回路反応促進の関与を明らかにした。考察 PRDM16 高発現は AML 細胞のミトコンドリア代謝改変を介して新たな抗がん剤耐性機構を獲得すると考えられた。AML が抗がん剤耐性を獲得する詳細な分子基盤は不明である。申請者はその分子基盤を明らかにするため白血病特異的融合遺伝子 MLL::AF9 で 形質転換させたマウス白血病細胞にコントロール又は Prdm16 発現ベクターを導入し、MLL::AF9コントロール白血病細胞（MA9 コントロール）及びMLL-AF9/Prdm16 高発現細胞（MA9/Prdm16）を作製し、初回抗がん剤治療薬シタラビンの半数阻害 濃度（IC50）を測定したところ、MA9/Prdm16 細胞はシタラビンの IC50 が有意に高く、シタラビンにKey words：PRDM16、急性骨髄性白血病、シタラビン耐性、ミトコンドリア好気性代謝、メトホルミン 同 上北海道大学病院 がん遺伝子診断部PRDM16 による代謝リプログラミングは白血病細胞のシタラビン耐性を誘導するMetabolic reprogramming by PRDM16 drives cytarabine resistance in leukemia cells123國本 博義＊1 池田 順治＊2 齋藤 祐介＊3 中島 秀明＊4 急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia：AML）は難治性血液腫瘍であり、白血病細胞が有する 染色体・遺伝子異常が強力な予後因子である。網羅的遺伝子発現と臨床データを統合した解析の結果、小児・成人 AML の約 30% にみられるPRDM16遺伝子の高発現例では低発現例に比べて、初回抗がん剤治療に対する奏効が不良で予後も悪いことが明らかにされた 1)。しかし PRDM16 高発現
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