amsalPamsalPA0B0CD00 )Lm/gn(ydaetsnoitartnecnoc)Lm/gn(ydaetsnoitartnecnoc)Lm/gn(ydaetsnoitartnecnoc)Lm/gn(ydaetsnoitartnecnoc1etatsta1etatsta1etatsta1etatstaamsalPamsalP(A)(B)(C)(D)考 察図 3 臨床用量投与時の小児および成人患者における Sildenafil（A）、Tadalafil（B）、Bosentan（C）、および Ambrisentan（D）箱ひげ図の上端と下端はそれぞれ 90 パーセンタイルと 10 パーセンタイルを表す。外れ値は丸で示した。全ての p 値は Mann–Whitney U 検定を用いて算出した。の推定平均血漿中濃度15001000500400030002000100060040020015）100806040203）。p<0.001Pediatric Adultp=0.003Pediatric Adultp=0.064PediatricAdultp<0.001PediatricAdult102 本研究は、日本人小児および成人 PAH 患者の血漿薬物濃度データを混合した PPK モデルを構築し、実臨床における PAH 治療薬の PK 特性を明らかにすることを目的とした。解析の結果、小児および成人患者の実データを統合した PPK モデルを構築でき、PDE-5 阻害薬（sildenafil、tadalafil）およびendothelin 受 容 体 拮 抗 薬（bosentan、ambrisentan）の PK 特性を明らかにすることができた。また、構築したモデルを用いて小児および成人 PAH 患者それぞれの CSS を推定可能であった。 本 PPK 解析では、構造モデルとして一次吸収を伴う 1- コンパートメントモデル、個体間変動は指数誤差モデル、個体内変動は比例誤差モデルを採用することで最も簡便かつ正確なモデルが得られた。全薬剤の血漿中濃度経時変化からも、1- コンパートメントモデルで単一の消失過程を記述することは適切だと判断できた（図 1）。さらに従来の PAH 治療薬を対象とした PPK 解析においても1- コンパートメントモデルが頻用されており、本解析で用いたモデル選択に大きな問題はないと考えられた また得られた sildenafil および tadalafil の CL/Fの母集団平均値は、どちらも従来の報告と概ね一致していた。さらに共変量解析により、sildenafilでは bosentan 併用および体重、tadalafil では体重および spironolactone 併用が CL/F に有意な影響を与える因子として選択された。Sildenafil の CL/Fに対して体重が有意な因子として検出されたことは、先行研究と一致したにより、本解析では sildenafil の CL/F は 1.63 倍増加することを示した。これは、bosentan による肝臓および腸管のシトクロム P450（CYP）3A4誘導作用による薬物相互作用の影響が考えられた。Tadalafil では、spironolactone の併用が CL/F に影響することが確認され、右心不全の進行に伴う肝血流低下やうっ血性肝障害による CL/F 低下が関連した可能性が考えられる。 構築したモデルより得られた bosentan およびambrisentan の CL/F においても、既存の報告値と一致しており、本モデルの信頼性を支持した。さらに bosentan では、ALT が CL/F の共変量として有意な因子として検出され、これは薬物の肝代謝や肝機能の影響を反映している可能性が考えられた。また本解析では各PAH治療薬のモデル構築において、小児および成人 PAH 患者の混合データを用いた。そのため体格の違いによる薬物代謝能の違いが反映。また bosentan の併用
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