臨床薬理の進歩　No.47

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ε1 (%)−8.33–63.234.7–73.2038.758.0−2.7–55.438.3–77.0−7.52–61.513.1–50.2029.131.2−NA–47.78.63–45.7−1−1Final modelPopulation mean95%CI1.33–4.7430.7–60.96.81–10.90.335–0.8381.0312.40.5940.5610.155–0.7000 FIX39.260.849.0–63.235.8表 3　 Bosentan および Ambrisentan 最終モデルにおける母集団薬物動態パラメータおよびブートストラップ解析結果 Inter-individual variability (%)AmbrisentanBootstrap (n=2000)Bootstrap median95%CI95%CI0.638–1.469.26–15.50.432–0.7560.247–0.8751.0612.20.6030.5500.579–1.918.04–16.00.424–0.8180.225–0.90030.9–40.135.430.2–40.3（Endothelin 受容体拮抗薬）Final modelPopulation meanPharmacokinetic parameterKa (h-1)2.4741.0Vd/F (L)CL/F (L/h)8.85Effect of BW 0.472Effect of ALT −0.203 −0.341– −0.065 −0.214 −0.572– −0.015Absorption lag time (h)0.379KaVd/FCL/F0 FIX29.732.9Residual error59.0NA, not applicable; ALT, value of alanine aminotransferase; BW, body weight; Ka, absorption rate constant; Vd/F, apparent volume of distribution; CL/F, apparent total clearance; CI, confidence interval.Bosentan model: CL/Fpop = 8.85 × (BW / BWmedian)0.472 × (ALT / ALTmedian)-0.203Ambrisentan model: CL/Fpop = 0.594 × (BW / BWmedian)0.561CLpop, predicted population mean of CL/F; BW, body weight; ALT, value of alanine aminotransferaseEndothelin受容体拮抗薬（BosentanおよびAmbrisentan）のモデルと評価　Bosentan の Ka は 2.47 hと算出された。共変量解析では、bosentan では体重では体重のみが有意な因子として検出された。GOF プロットから予測値に対する明らかなバイアスは認められなかった。Bootstrap 解析での収束率は両薬剤で問題なく、推定値と bootstrap の中央値は一致した（表 3）。pc-VPC 解析でもシミュレーションタイル値をほぼ包含し、モデルの妥当性が支持された臨床用量投与時の小児および成人患者の推定血漿中PAH 治療薬濃度　各薬剤の推定 CSS を図 3に示した。Sildenafil の小児および成人患者における肺高血圧治療薬の母集団薬物動態解析BosentanBootstrap (n=2000)Bootstrap median95%CI1.25–3.7030.5–51.56.81–10.90.192–0.7522.4340.28.810.4760.309–0.4490.38850.3–66.557.2101と ALT が CL/F に有意な因子として、ambrisentanの 95％信頼区間が実測値の 2.5、50、97.5 パーセン（図 2C、2D）。、ambrisentan は 1.03 h血漿中濃度の中央値は、小児群で 25.4 ng/mL（範囲：4.95–83.4）、成人群で 34.3 ng/mL（17.1–95.0）であり、小児では成人に比べて約 26.0％低値であったが、有意な差は認められなかった（p=0.064）。Tadalafil では、小児群の血漿中濃度中央値が 461 ng/mL（201–982）、成人群では 768 ng/mL（320–998）であり、小児で約 40.0％の低下が認められた。またbosentan の血漿中濃度中央値は、小児群で 339 ng/mL（257–583）、成人群で 1221 ng/mL（732–2904）と、小児群では成人群に比して著明に低値を示した。さらに ambrisentan においては、小児群の中央値が164 ng/mL（60–433）、 成 人 群 で は 298 ng/mL（74.2–504）であり、小児では約 45.0％の有意な低下が認められた（p=0.003）。全ての薬剤で小児患者における血漿中薬物濃度の中央値は成人患者より低いことが示された。