。小児および成人患者における肺高血圧治療薬の母集団薬物動態解析6）。患者背景として、年齢、体重、性別、方 法97や PK の変動要因の同定、および PK のばらつきの3）。これまでに PAH 治療薬の PPK 解析は非常に少ないのが現状である。（sildenafil および tadalafil）および endothelin 受容体endothelin 受容体拮抗薬（bosentan、ambrisentan）を000022593、000002566、000005464）に登録され、本推定に有用な手法であるに関する複数の PPK 解析が行われているものの、多くの報告が臨床試験データを用いた成人患者を中心とした解析であり、さらに治療薬単剤に注目した解析が中心である。そのため実臨床におけるPAH 治療薬の PPK 解析の報告は限られている。さらに小児 PAH 患者に対して複数回の血液サンプリングを行うことは困難であることから、小児単独 そこで本研究では、日本人小児および成人 PAH患者の血漿薬物濃度データを混合し、PDE-5 阻害薬拮抗薬（bosentan および ambrisentan）の PK 特性を明らかにすることを目的とした。臨床試験 浜松医科大学医学部附属病院および聖隷浜松病院にて、PDE-5 阻害薬（sildenafil、tadalafil）または単剤または併用で投与されている患者を対象とした。薬剤投与および検査は標準治療に従って実施された。なお使用した血漿中 PAH 治療薬濃度デー4,5）タの一部は既報に掲載されているものを用いたこれらの試験は、UMIN 臨床試験登録（UMIN IDs：研究は静岡県立大学研究倫理委員会（5-40）、浜松医科大学医学部倫理委員会（15-074）、および聖隷浜松病院倫理委員会（2290）の承認を得て実施した。なお全ての参加者から文書による同意を取得した。解析データの収集 Sildenafil、tadalafil、bosentan および ambrisentanの血漿中薬物濃度測定は、Tanaka らの報告した方法で実施したN 末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）、血清クレアチニン、Aspartate aminotransferase（AST）および Alanine aminotransferase（ALT）値を収集した。併用薬は診療録および電子カルテから調査した。母集団薬物動態モデルの構築 母集団薬物動態解析には非線形混合効果モデリングプログラム NONMEM®（version 7.4.3, ICON plc, Dublin, Ireland）を用いた。推定アルゴリズムには個体間変動ηと個体内変動εの交互作用を考慮した条件付き一次近似（first-order conditional estimation with interaction：FOCE-I）法を使用し、母集団薬物動態パラメータを推定した。モデルの変更はパラメータを 1 個追加した場合、目的関数値（objective function value estimated by NONMEM, OBJ）が尤度比検定により、OBJ の差（ΔOBJ）が自由度 1 のχ2 分布に従って有意に差がある場合（ΔOBJ > 3.84、有意水準 0.05）にのみ行った。構造モデルは吸収速度定数（Ka）、見かけの分布容積（Vd/F）、見かけのクリアランス（CL/F）をパラメータとした 1 次吸収過程を伴う 1- コンパートメントモデルとした。共変量の候補は、年齢、体重、性別、NT-proBNP、血清クレアチニン、AST、ALT、および sildenafil、tadalafil、bosentan、ambrisentan、beraprost、furosemide、spironolactone、warfarinの併用の有無とした。共変量探索に用いた forward addition と backward deletion に 基 づ く stepwize covariate modeling（SCM）および構築した最終モデルの適格性評価に用いた prediction-corrected visual predictive check（pc-VPC）、bootstrap 法 には Perl-speaks-NONMEM, 5.2.6 を使用した。モデル評価 最終モデルの妥当性は、goodness-of-fit（GOF）プロットおよびパラメータ推定値の精度で評価した。
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