方 法図 1 Solanidine 代謝経路図 2 4-Hydroxysolanidine 合成反応定量系を構築し、血中のバイオマーカー濃度を定量し、各検体の CYP2D6 遺伝子多型解析結果と照らし合わせてバイオマーカーの有用性を評価する。さらに、CYP2D6 基質薬物服用患者における血中薬物濃度とバイオマーカー濃度の相関解析を行い、CYP2D6 活性予測バイオマーカーとしての有用性の検証を目的とする。なお、代表的な基質薬 物 で あ る タ モ キ シ フ ェ ン（TAM） は、CPIC ガイドラインにおいても CYP2D6 活性に基づいた投与量設計が推奨されていることから、本バイオマーカーの有用性を実臨床データに照らして検討する際の指標として選定した。4-OHSND および SSDA の合成 市販の SND（Extrasynthese、Lyon、France）をジオキサンに溶解し 20 mg/mL とした。二酸化セレンを加え、100 ℃で 24 時間攪拌した（図 2）。フィルターろ過後、ジエチルエーテルおよび水を使 用 し た 液 液 抽 出 を 行 っ た。 溶 媒 を 除 去 し、CAPCELL PAK ADME-HR column（4.6 mm i.d. × 88置換を有するバリアントやコピー数バリアントが存在するため、正確な遺伝子型の判定には煩雑な操作や専門的な知識および技術を要する。また、マイクロドーズ試験は治療と直接関係のない薬物を患者が服用しなければならず、侵襲性の高さから患者にとって大きな負担となる。したがって、より簡便かつ非侵襲的な CYP2D6 活性予測法の開発が臨床実装を目指すうえで重要な役割を果たす。 これまでの報告に基づくと、食物由来成分Solanidine（SND）およびその代謝物が CYP2D6 活性予測バイオマーカーとして最有力であり、臨床応用が期待できる（図 1）。しかし、CYP2D6 基質薬物服用患者における血中薬物濃度と血中や尿中の未知化合物量との相関や 4）、尿中バイオマーカー候補化合物3,4-Seco-solanidine-3,4-dioic acid（SSDA）が同定されているが 5）、CYP2D6 活性予測バイオマーカーとしての有用性の一元的な検証は為されていない。 本研究では SND を出発原料として各代謝物を有機合成して標品を得るとともに、血中バイオマーカー候補化合物 4-Hydroxysolanidine（4-OHSND）を同定する。また、各化合物の液体クロマトグラフィー / タンデム質量分析法（LC-MS/MS）による図 1 Solanidine代謝経路図 2 4-Hydroxysolanidine 合成反応100 ℃, 24 h
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