tistapicinifriclotrlil(0CCyspRamPravaT3CDCAPAHnonA )lrtCfo%ekatpuenpazoCN.S.高い分子であり、安定したコンフォメーション探索が困難であったものの、最も可能性の高いOATP1B1の結合部位は「メジャー」ポケットであることが明らかとなった。以上より、OATP1B1の外向き開口状態の構造において、シクロスポリンAとCLZの結合部位は大きく重ならないことが明らかとなった（図5Aおよび未提示データ）。 同様のドッキング計算を、OATP1B1の内向き開口状態の構造についても行った（図5C、5D）。内向き開口状態におけるCLZの予測結合部位は、既報で決定されたエストロン3-硫酸の結合部位と類似していた（未提示データ）。内向き開口状態におけるCLZとシクロスポリンAの予測結合部位は、外向き開口状態に比べて重なる部分が大きかった。CLZの予測結合部位の詳細は図5Bおよび5Dに示した。CLZの予測結合部位をOATP分子間で比較したところ、OATP1B1の4つの予測結合部位12010080604020図4 OATP1B1によるCLZ取り込みに対する薬物トランスポーターの典型的阻害剤の影響X軸は阻害剤非添加のコントロール（Ctrl）および阻害剤のラベル、Y軸はCtrlの取り込みを100%とした際の各条件のCLZ取り込み値（%）を示す。細胞は、１µMのCLZと阻害剤を含む37 ℃のKHバッファー（pH7.4）で10分間インキュベーションした（Ctrlのみ阻害剤不含）。Cyclosporin A、rifampicin、pravastatin、triiodothyronine (T3)、chenodeoxycholic acid（CDCA）、およびp-aminohippuric acid（PAH）の濃度はそれぞれ10、10、50、50、10 µM、および1 mMとした。OATP1B1を介したCLZ取り込みは、OATP1B1安定発現細胞の取り込み値からmock細胞の取り込み値を差し引くことで求めた。全てのデータは平均±標準偏差（S.E.）（n = 3）で示した。多群間の統計的比較解析は、1元配置分散分析（ANOVA）を実施し、その後にTukey検定を行った（N.S., 有意差なし）。文献 9）より引用、 改変。治療抵抗性統合失調症患者のクロザピン血中動態変動へのOATP1B1の影響（ランク1位）ポーズを図5に示した。外向き開口らは、外向き開口状態におけるOATP1B1の基質結合部位を「メジャー」と「マイナー」ポケットの2つに分類した（未提示データ）11)。本研究で予測されたCLZの結合部位は「マイナー」ポケットであり、シクロスポリンは「メジャー」ポケットであった。分子ドッキングプログラムによって生成された複数の結合ポーズのうち、最も可能性の高い状態のOATP1B1におけるCLZの結合部位で、ランク1位および2位の結合ポーズは「マイナー」ポケット近辺の浅い部位であり、ランク3位の結合ポーズは「マイナー」ポケット近辺の深い位置であった（未提示データ）。ランク3位の結合部位は、既報で決定された2',7'-ジクロロフルオレセインの結合部位に類似していた（図5および未提示データ）。続いて、シクロスポリンAの結合部位の予測を試みた。シクロスポリンAの構造自体が自由度の65
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