−−− p-value0.770.340.530.0740.170.730.560.0390.320.0080.320.003†0.0740.007§0.0290.002＊0.015表2 フェンタニル投与開始時の患者背景およびPKパラメーター妊娠週数 (weeks)出生後日数 (days)身⻑ (cm)血清アルブミン (g/L)血清クレアチニン (mg/dL)体重 (kg)Apgar score 5分値フェンタニル総投与量 (μg/kg)フェンタニル投与速度 (μg/kg/h)フェンタニル総投与期間 (h)AUC0-end (ng/mL・h)AUC0-incidence (ng/mL・h)CDr ((ng/mL)/(μg/kg/h))有害反応あり (n=36)33.1 (30.7, 36.3)0.24 (0.16, 0.62)43.2 (39.0, 46.6)29.0 (28.0, 32.3)0.62 (0.57, 0.69)1.89 (1.42, 2.70)8.5 (8, 9)52.7 (29.4, 91.1)1.11 (0.84, 1.32)47.2 (34.4, 81.9)1.89 (1.41, 2.40)0.86 (0.58, 1.38)37.0 (27.9, 64.9)11.2 (5.7, 17.5)60.0 (31.5, 144)4.92 (2.02, 18.0)1.29 (1.12, 1.57)Cmax (ng/mL)Cincidence (ng/mL)Tmax (h)Tincidence (h)Cmax: maximum predicted concentration, Cincidence: predicted concentration at the time of adverse events incidence, Tmax: time to maximum concentration, Tincidence: time to adverse events incidence, AUC0-end: area under the curve from time 0 to the end of the infusion, AUC0-incidence: area under the curve from time 0 to the time of adverse events incidence, Cave: average predicted concentration, CDr: average predicted concentration-to-dose ratio†p-value compared to Cmax of the patients without any toxicity §p-value compared to Tmax of the patients without any toxicity ＊p-value compared to AUC0-end of the patients without any toxicityデータは中央値 (四分位範囲)で示す。新生児におけるフェンタニルの有害反応と薬物動態の評価：生理学的薬物動態モデリング＆シミュレーションによるアプローチなし (n=11)33.0 (30.3, 36.6)0.15 (0.12, 1.12)39.0 (36.4, 46.0)31.0 (29.5, 33.5)0.70 (0.60, 0.86)1.94 (1.23, 2.71)9 (8, 9)21.5 (17.4, 53.3)1.10 (1.02, 1.40)21.5 (16.4, 42.3)1.51 (1.31, 1.82)18.8 (15.2, 42.3)25.2 (12.7, 62.2) 1.12 (0.71, 1.21)新生児患者の血清中フェンタニル濃度の90.4 %が、予測濃度の0.5–2倍の範囲にあり、本解析における予測精度は、ME% ± SEが16.0 ± 6.2%、RMSE%が68.4%であった。一方、非特異的な代謝の固有CLを実症例の実測値に基づき適合させたPEモデルを用いた予測では、ME% ± SEが9.27 ± 5.06%、RMSE%が54.7%であった。以降のシミュレーションにはPEモデルを用いた。フェンタニルのPKパラメーターとADRの関連性 研究対象者47人のうち、76.6%が投与期間中に少なくとも1つのフェンタニル関連ADRを経験した。最も頻繁に観察されたADRは血圧低下で、22人（46.8%）に発現し、次いでSpO2低下が20人（42.6%）、乏尿が10人（21.3%）、徐脈が4人（8.5%）であった。患者背景はADR発現群と非発現群に有意な差を認めなかった（表2）。ADR発現群のADR発現時血中濃度（Cincidence）、ADR発現時間（Tincidence）、および投与開始からADR発現までのAUC（AUC0-incidence）はいずれも、ADR非発現群の最大血中濃度（Cmax）、最高血中濃度到達時間（Tmax）および投与開始から終了までのAUC（AUC0-end）よりも有意に低かった。各ADR発現に関する解析では、重度のSpO2低下を示した患者においてCDrが有意に高く、CDrの中央値は1.57であったのに対し、SpO2低下を示さなかっ 25
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