臨床薬理の進歩 No.46

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1Observed concentration (ng/mL)1Observed concentration (ng/mL)i765432100234i76543210502345 )Lm/gn(noitartnecnocdetcderP)Lm/gn(noitartnecnocdetcderPPE modelOriginal modelOriginal modelPreterm PE model<2 fold (%)90.481.7GA 25-30GA 30-35GA 35-40GA > 40ferenal3.49 ± 2.935.14 ± 4.206.81 ± 5.387.27 ± 6.008.70 ± 3.18fmCYP3A52.18 ± 3.632.44 ± 4.012.66 ± 4.344.20 ± 7.583.78 ± 9.22fmCYP3A7fmAdditional HLM4.63 ± 2.2778.3 ± 11.73.87 ± 1.8575.8 ± 12.63.16 ± 1.4873.4 ± 13.41.96 ± 1.4962.7 ± 21.30.04 ± 0.1431.6 ± 16.7GAfmCYP3A4GA2511.4 ± 8.4GA3012.7 ± 9.2GA3514.0 ± 9.8GA4023.9 ± 20.3Adult55.9 ± 16.3表1　成人および妊娠週数ごとの新生児集団におけるフェンタニル消失過程の代謝経路の割合GA: 妊娠週数, fm: fraction of metabolism, fe: fraction of elimination各集団において300人分のシミュレーションを行った。データは平均値 ± 標準偏差で示す。図2　オリジナルモデルおよびPEモデルの各妊娠週数群における血清中フェンタニル濃度の予測値と観察値破線は、妊娠週数群ごとの近似直線を示し、破線とサークルの色は特定の妊娠週数の群を示す。表は、各モデルにおける予測性能指標を示す。（n=41）実症例へのPBPKモデルの適用　研究対象となる患者は47人であった。このうち、血清中フェンタニル濃度測定のための血清サンプルがない患者が6人いたため、PBPKモデルの予測性能評価は41人（正期産児4人、早産児37人）を対象として行った。2種のモデルにおけるGA群毎の実症例集団のCobsとCpredの相関と、予測精度を示す表を図2に示す。構築したオリジナルモデルを用いた予測では、本研究に登録されたME (%) ± SE (%)16.0 ± 6.29.27 ± 5.06RMSE (%)68.454.724けて、CYP3A4の代謝割合が上昇すると共に非特異的な肝代謝割合が低下した。また、新生児はGAの増加に伴い総クリアランス（CLt）と肝クリアランス（CLh）の両方が顕著に増加した（図1D）。体重あたりのクリアランス（CLkg）はいずれのGAにおいてもほぼ一定の値であった。HLM CLintはGAの増加により顕著に増大した（図1E）。