ITTC陽性細胞制御性細胞）gm量（重瘍腫FM抗PD-1MCT1阻害剤MCT1阻害剤なしMCT1阻害剤ありPD-1発現D 8＊＊＊＊＊腫瘍重量＊＊＊－ ＋ － ＋ － － ＋ ＋ 図 6 各臓器における MCT1 阻害治療効果野生型マウスの肝臓内に腫瘍細胞を接種し、MCT1 阻害剤を用いて治療した。浸潤リンパ球の表現型を評価し、抗 PD-1 抗体との併用効果を検討した。MCT1 阻害剤を用いることで制御性 T 細胞の PD-1 発現は弱まり、抗 PD-1 抗体治療の効果が改善された（n=4 ないし 6）。t 検定を実施した。＊: p<0.05、＊＊: p<0.01、＊＊＊: p<0.001、ns: not significant。文献 21）より引用、改変。CD25 や CTLA-4 などの抑制性マーカーをアップレギュレートすることが示されている。その結果、Treg 細胞の機能に関連する抑制性分子も乳酸の濃度に応じて eTreg 細胞で高発現していた。したがって、乳酸濃度の上昇による Treg 細胞特有の PD-1 発現の誘導は、特に PD-1 遮断療法において、より本質的な役割を果たすと考えられる。代謝適応機構を備えたエフェクター T 細胞の製造は、エフェクターT 細胞の代謝適応力を増強することができ、細胞治療の新たな治療戦略となり得る。 これまでの過去の報告では肝転移が ICB を受けた患者の奏効率を低下させ、予後を悪化させることが示されている。肝腫瘍は、活性化 Treg 細胞および/ または肝マクロファージによって、全身の腫瘍特異的エフェクター T 細胞の喪失を誘導することが報告されている 14,17）。我々は原発病変と肝転移病変の免疫表現型をペアで解析し、肝転移病変が Treg細胞による PD-1 発現を促進することを示した。HIF1α、PDK1 および LDHA の発現は肝転移病変で他の病変より有意に高く、以前の報告と一致する。また、HCV 感染者では Treg 細胞が PD-1 を高発現する。肝臓は酸素化血液と脱酸素化血液の両方を受け取り、おそらく他の臓器の腫瘍と比較して肝臓腫瘍の深刻な低酸素状態至っている可能性が高い。54Treg 細胞は、PD-L1-PD-1 軸による TCR およびCD28 シグナルの抑制を解除することで、より強く抑制するようになった。 腫瘍細胞が産生する乳酸は、エフェクター T 細胞を抑制することで免疫逃避に寄与し、腫瘍の高度な解糖状態は PD-1 遮断療法への抵抗性に関連している。腫瘍細胞による解糖に由来する乳酸は、CD8陽性 T 細胞および NK 細胞の抗腫瘍活性を低下させる 19）。Treg 細胞は乳酸代謝に関わる経路を亢進させ、高乳酸状態に適応することが報告されている。Treg 細胞における MCT1 の欠失は、腫瘍増殖の減少および免疫療法への反応の増加を伴う腫瘍浸潤Treg 細胞における乳酸取り込みの重要な役割を明らかにしたが、末梢 Treg 細胞ではそうではない。さらに、CTLA-4 遮断は、特に解糖の低い腫瘍において免疫細胞の浸潤と代謝体力を促進し、Treg細胞の不安定化を促進する CTLA-4 遮断の効果は、Treg 細胞の解糖と CD28 シグナルに依存する。 我々のデータは、乳酸が eTreg 細胞で PD-1 の発現を誘導し、CD8 陽性 T 細胞で PD-1 の発現を抑制することを明らかにした。高濃度の乳酸は、Treg 細胞において細胞内 Ca2+ と核内 NFAT の量を増加させたが、CD8 陽性 T 細胞においては増加させなかった。FOXP3 は、NFAT との協働により、
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