)g(＊)%(考 察血管透過性を標的とする新しい抗炎症薬の開発図 4 ALK1 阻害剤が敗血症マウスの血管透過性と生存率に与える影響（A）K02288の事前投与がLPS投与マウスのエバンスブルーの血管外漏出に与える影響（n=8、mean±SEM、*p<0.05 by Student＇s t-test） （B）K02288事前投与がLPS投与マウスの生存時間に与える影響（n=17（Control）、18（K02288）、p=0.012 by log-rank test） 本研究では、Robo4 過剰発現マウスを用いたLPS モデルの解析から、内皮細胞における Robo4発現の促進により、敗血症の死亡率を抑制できることを明らかにした。この結果から、血管透過性抑制分子である Robo4 発現を促進する戦略で重症感染症・敗血症を治療できることが示された。また、Robo4 発現促進薬が敗血症治療薬となる可能性が示されたため、その確認のため Robo4 発現の制御メカニズムの解析を行った。その結果、BMP9 がその受容体である ALK1 に結合し、SMAD1/5 を介して Robo4 発現を抑制するメカニズムが明らかになった。また、このシグナル伝達系を抑制するALK1 阻害剤 K02288 が、内皮細胞とマウス肺のRobo4 発現を増加させることを明らかにした。さらに、Robo4 発現促進活性を持つ K02288 が、LPS 投与マウスの肺の血管透過性を抑制すること、また同マウスの死亡率を低減する可能性が示された。以上の研究から、Robo4 発現促進薬で血管透過性を抑制することが、敗血症の新たな治療戦略となる可能性が示された。 K02288 はマウスの肺における Robo4 発現を促進し、血管透過性を抑制したが、腎臓では同様のが LPS 投与マウスの肺の血管透過性を抑制する（3/17）から 56％（10/18）に改善された（図 4B）。変化が見られなかった（図 3B）。これらの結果から、K02288 は血管内皮細胞およびマウス肺におけるRobo4 発現を促進する作用を持つことが示された。ALK1 阻害剤が敗血症マウスの血管透過性と病態に与える影響の評価 Robo4 発現促進作用を有する K02288 が敗血症マウスの血管透過性に与える影響を解析した。K02288 を事前投与したマウスに LPS を投与し、エバンスブルーの漏出量測定により血管透過性を評価した（図 4A）。その結果、K02288 は肺でのエバンスブルーの漏出を抑制したが、腎臓での漏出量に影響を与えなかった。このことから、K02288ことが示された。 次に、ALK1 阻害剤が敗血症マウスの生存率に与える影響を解析した。K02288 を事前投与したマウスに LPS を投与したところ、生存率が 18% これらの結果から、Robo4 発現を促進する ALK1阻害剤 K02288 は、敗血症マウスの肺の血管透過性の抑制を介して、敗血症病態を緩和させることが示唆された。7373(h)A B p=0.012
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