）値対相（量現発4oboR）値対相（量現発4oboR＊＊＊＊－－－＊＊＊＊4oboR4oboR図 2 BMP9 が血管内皮細胞の Robo4 発現を制御するメカニズム（A）BMP9とALK1阻害剤（K02288）がHUVECのRobo4 mRNA発現に与える影響（n=4、mean±SEM、*p<0.05 by Tukey＇s test）（B）BMP9がSMAD1/5をノックダウンしたHUVECのRobo4 mRNA発現に与える影響（n=5、mean±SEM、*p<0.05 by Tukey＇s test）（C）BMP9がALK1とSMAD1/5を介してRobo4発現を制御するメカニズムのモデル図 3 ALK1 阻害剤が血管内皮細胞とマウス臓器の Robo4 発現に与える影響（A）K02288がマトリゲル中で培養したHUVECのRobo4 mRNA発現に与える影響（n=3、mean±SEM、*p<0.05 by Dunnett＇s test）（B）K02288投与がマウスの肺と腎臓のRobo4 mRNA発現に与える影響（n=9、mean±SEM、*p<0.05 by Student＇s t-test）が Robo4 発現を抑制すること、またその経路を抑制する ALK1 阻害剤が Robo4 発現促進分子として作用する可能性が示された。そこで ALK1 阻害剤が Robo4 発現を促進するかを解析した。K02288 をマトリゲル中で培養したHUVECに処理したところ、濃度依存的に Robo4 発現量が増加した（図 3A）。この結果から、K02288 は内皮細胞の Robo4 発現を促進することが示された。 また、K02288 を野生型マウスに静脈投与したところ、肺での Robo4 発現が増加したが、腎臓では72受容体 activin receptor-like kinase 1（ALK1）の阻害剤（K02288）の処理により失われた（図 2A）。また、SMAD1/5 に対する siRNA を導入した内皮細胞では、BMP9 は Robo4 発現を抑制しなかった（図 2B）。これらの結果から、BMP9 は受容体 ALK1 に結合し、SMAD1/5 を介して Robo4 発現を抑制することが示された（図 2C）。ALK1 阻害剤の Robo4 発現促進効果 ここまでの解析から、BMP9-SMAD1/5 シグナルB C A A B
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