－－）値対相（量現発4oboR）値対相（量現発4oboR＊＊＊＊－＊＊＊＊4oboR4oboR受容体activin receptor-like kinase 1（ALK1）の阻害剤（K02288）の処理により失われた（図2A）。また、SMAD1/5に対するsiRNAを導入した内皮細胞では、BMP9はRobo4発現を抑制しなかった（図2B）。これらの結果から、BMP9は受容体ALK1に結合し、SMAD1/5を介してRobo4発現を抑制することが示された（図2C）。ALK1阻害剤のRobo4発現促進効果 ここまでの解析から、BMP9-SMAD1/5シグナル図2 BMP9が血管内皮細胞のRobo4発現を制御するメカニズム（A）BMP9とALK1阻害剤（K02288）がHUVECのRobo4 mRNA発現に与える影響（n=4、mean±SEM、*p<0.05 by Tukey＇s test）（B）BMP9がSMAD1/5をノックダウンしたHUVECのRobo4 mRNA発現に与える影響（n=5、mean±SEM、*p<0.05 by Tukey＇s test）（C）BMP9がALK1とSMAD1/5を介してRobo4発現を制御するメカニズムのモデル図3 ALK1阻害剤が血管内皮細胞とマウス臓器のRobo4発現に与える影響（A）K02288がマトリゲル中で培養したHUVECのRobo4 mRNA発現に与える影響（n=3、mean±SEM、*p<0.05 by Dunnett＇s test）（B）K02288投与がマウスの肺と腎臓のRobo4 mRNA発現に与える影響（n=9、mean±SEM、*p<0.05 by Student＇s t-test）がRobo4発現を抑制すること、またその経路を抑制するALK1阻害剤がRobo4発現促進分子として作用する可能性が示された。そこでALK1阻害剤がRobo4発現を促進するかを解析した。K02288をマトリゲル中で培養したHUVECに処理したところ、濃度依存的にRobo4発現量が増加した（図3A）。この結果から、K02288は内皮細胞のRobo4発現を促進することが示された。 また、K02288を野生型マウスに静脈投与したところ、肺でのRobo4発現が増加したが、腎臓では72A A B B C
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