臨床薬理の進歩　No.43

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llllytilillllllytiliR97LLABbaivLLATR97LLABbaiv%RRp < 0.01p < 0.01p < 0.0111y51005100100p < 0.01p < 0.01t44i808080l1p < 0.051i60160601404040L20L2020A000TLLATR46eCR100980760LL40A20B0R100980760LL40A20B0)))))(((%再発急性リンパ芽球性白血病に対する薬剤耐性機序解明と新規創薬ターゲットの同定 %R151004801b601a40Liv20LA0eTCp < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01Rp < 0.05p < 0.05100RRRp < 0.05p < 0.05p < 0.05p < 0.05p < 0.05p < 0.051001001001001001001001001001004444808080808080NSp < 0.058080808080NSNSNSNSp < 0.05p < 0.0566666060606060606060606060LLLL4040404040404040404040LLLL202020202020A2020202020AAA0T00000TTT00000－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋AraC6-MP－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋AraC6-MPVCRAraC6-MPAraC6-MPAraC6-MP－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋GSK-2830371GSK-GSK-GSK-GSK-2830371GSK-2830371GSK-GSK-GSK-GSK-2830371GSK-28303712830371PPM1D inhibitor2830371PPM1D inhibitor2830371283037128303712830371PPM1D inhibitorPPM1D inhibitorPPM1D inhibitor謝　　辞利益相反－ ＋ － ＋－ － ＋ ＋%R(1y5t4il1ib1aLivLAeTC%R(1y5100t4i80l1ib601a40Liv20LA0eeTCC図 6　再発 ALL に対するターゲット療法GSK2830371（PPM1D阻害剤）と各化学療法剤を組み合わせてex vivoで治療されたPDXsの再発ALL細胞の細胞生存アッセイ。p38、ATM、Chk1、Chk2、γH2AX など多くのタンと こ ろ、 化 学 療 法 剤 の D N A 損 傷 効 果 を 示 す（図 3、図 4）。この結果より、PPM1D 阻害剤は、PPM1Dメカニズムの 1 つに p38–p53 シグナルのネガティブフィードバック機構があるが、興味深いことに、PPM1D が過剰発現しているがん細胞では p53タンパクの変異はなく野生型 p53 が発現していることが多いとされる 9）。おそらくは、p53 が野生型であっても、PPM1D の過剰発現が p53 のがん抑制機能を抑制することによりがん化に関与していると考えられ、実際に PPM1D は p53 経路に含まれるパクを脱リン酸化・不活性化することにより p53経路を抑制することが複数報告されている 10,11）。今回我々は、ALL 細胞株において PPM1D を阻害したγH2AX の活性化の増強を確認することができたによる p53 そのものの抑制効果およびγH2AX を含む p53 経路の抑制効果を阻害することによって、化学療法剤の殺細胞効果を増強させた可能性があると考えられた。これまで、PPM1D 阻害剤と既存の化学療法剤を併用することによって、がん細胞に対する治療効果が増強されたという報告はあったが、ALL における報告はなされていない。さらに、PPM1D 阻害剤は PPM1D が過剰発現している細胞に対して強い増殖抑制効果を示し、正常細胞にはほとんど効果を示さないことが報告されており 12）、副作用の少ない併用化学療法の開発において、有望な候補であると考えられた。　今回の研究結果をもとに、ALL マウスモデルや再発 ALL モデル 6）での治療効果の確認を行い、将来的には再発・難治の ALL 患者への臨床応用を目指している。　研究を遂行するにあたり、研究助成を賜りました公益財団法人臨床薬理研究振興財団に心より感謝申し上げます。　本研究に関して、開示すべき利益相反はありません。23p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.05100100p < 0.05808060604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.05p < 0.05100100p < 0.05p < 0.05808060604040202000p < 0.01100806040200p < 0.05p < 0.05100806040200p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01100806040200p < 0.01p < 0.01100p < 0.01p < 0.011008080p < 0.0560604040202000p < 0.01100806040200p < 0.011001008080p < 0.05p < 0.0560604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01100100p < 0.01808060604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01100100p < 0.01p < 0.01808060604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.05100100p < 0.01808060604040202000p < 0.01p < 0.01100806040200p < 0.01p < 0.01100p < 0.01p < 0.011008080p < 0.0160604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01100806040200p < 0.011001008080p < 0.01p < 0.0160604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.011001001001001001001001001008080p < 0.0580808080808080p < 0.01p < 0.05p < 0.05606060606060606060404040404040404040202020202020202020000000000－ ＋ － ＋DNRVCR－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋DNRDNRDNRVCRVCRDNRVCR－ － ＋ ＋GSK-－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-GSK-283037128303712830371283037128303712830371283037128303712830371p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01100100p < 0.01808060604040202000100806040200p < 0.01p < 0.01100806040200100806040200p < 0.01p < 0.01100p < 0.01p < 0.011008080p < 0.0160604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01100806040200p < 0.01p < 0.01100100p < 0.01p < 0.018080p < 0.0560604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.0110080p < 0.01p < 0.016040200100806040200p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01100100100100100p < 0.0180p < 0.01p < 0.018080808060606060604040404040202020202000000－ ＋ － ＋MAF－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋－ ＋ － ＋MAFMAFMAFMAF－ － ＋ ＋GSK-－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋－ － ＋ ＋GSK-GSK-GSK-GSK-28303712830371283037128303712830371p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01R1001009p < 0.058078060604040202000p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01100100p < 0.05p < 0.058080606040402020001008060LL40A20B0p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.05p < 0.011001008080p < 0.05p < 0.0560604040202000p < 0.01p < 0.05p < 0.05p < 0.01p < 0.05p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.05p < 0.01p < 0.05p < 0.05p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01p < 0.01