臨床薬理の進歩　No.43

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)Lm/gn()Lm/gn(amsapamsapSEAlni0Blni000－－－－メタボロミクスによるトランスポーターの食餌由来バイオマーカー探索 SD表3　イソフラボン親化合物を経口投与したマウスでのlapatinibによるイソフラボン硫酸抱合体のAUC変化a)投与化合物Daidzein3 mg/kgDaidzein10 mg/kgEquol3 mg/kgEquol10 mg/kgTime (min)測定化合物VehicleDSLapatinibDSVehicleLapatinibVehicleESLapatinibVehicleESLapatinibTime (min)処置AUC（1-7）（ng・h/mL）1.61×103 ± 0.81×1036.08×103 ± 0.88×103 **2.50×103 ± 0.49×1038.23×103 ± 1.49×103 **4.87×103 ± 0.19×1035.64×103 ± 0.60×1036.21×103 ± 0.11×1037.71×103 ± 0.79×103 **AUC比3.773.281.151.24イソフラボン親化合物投与後の BCRP 阻害剤が硫酸抱合体の血漿中濃度推移に与える影響　通常餌を摂餌したマウスにイソフラボン親化合物として daidzein または equol を経口投与し、BCRP阻害剤 lapatinib が DS または ES の血漿中濃度に与える影響を評価した。Lapatinib は、DS の血漿中濃度を増加させ（図 3A）、いずれの daidzein（3、10 mg/kg）においても AUC を増加させた（表 3）。一方で、DS の AUC は、daidzein の投与量とは比例しなかったことから（表 3）、daidzein または DS の体内動態に非線形性が確認された。一方で、lapatinibの投与による DS の AUC 比は、いずれの daidzein投与量でもほぼ等しかったことから（表 3）、非線形性は BCRP の阻害効果には影響しないことが示唆a) 各Mean ± S.D. （n = 4）Studentの t 検定。*p < 0.05; **p <0.01DS, daidzein sulfate; ES, equol sulfate.図 3　BCRP 阻害剤 lapatinib が、daidzein または equol 経口投与後に、DS および ES 血漿中濃度推移に与える影響野生型マウスにvehicleまたはBCRP阻害剤 lapatinibを経口投与して1時間後に、daidzein（A）またはequol（B）を経口投与し、DSおよびES血漿中濃度推移を経時的に測定した。各Mean ± S.D.（n = 4）。された。Equol においても lapatinib は、ES の血漿中濃度および AUC を増加させた（図 3B、表 3）。ヒト iPS 細胞由来小腸上皮様細胞での輸送評価　小腸において BCRP 阻害剤がイソフラボン硫酸抱合体の輸送に与える影響を評価すべく、生理的環境を模して、ヒト iPS 細胞由来小腸上皮様細胞の刷子縁膜側に、親化合物としてイソフラボンを添加後、基底膜側のイソフラボン硫酸抱合体を測定した。その結果、基底膜側で DS、ES が時間依存的に増加し、BCRP 阻害剤の lapatinib と febuxostat は、基底膜側の DS、ES を増加させた（図 4A、B）。Lapatinibと febuxostat は小腸の BCRP を阻害することで、基底膜側のイソフラボン硫酸抱合体を増加させるEquol (3 mg/kg)Equol (3 mg/kg)+Lapatinib (90 mg/kg)Equol (10 mg/kg)Equol (10 mg/kg)+Lapatinib (90 mg/kg)Daidzein (3 mg/kg)Daidzein (3 mg/kg)+Lapatinib (90 mg/kg)Daidzein (10 mg/kg)Daidzein (10 mg/kg)+ Lapatinib (90 mg/kg)15320001500100050060 120 180 240 300 360 420400030002000100060 120 180 240 300 360 420