＊1 KISHIMOTO HISANAO 東京薬科大学 薬学部 薬物動態制御学教室＊2 MIYAZAKI KAORI ＊3 SHIRASAKA YOSHIYUKI 金沢大学 医薬保健研究域薬学系 薬物動態学研究室＊4 INOUE KATSUHISA 岸本 久直＊1 宮崎 歌織＊2 白坂 善之＊3 井上 勝央＊4はじめに要 旨 粘液層は生体外異物に対するバリアとして重要な生理学的役割を担っているにもかかわらず、その主要構成タンパク質であるmucinの薬物吸収における役割は不明である。本研究では、膜結合型mucinであるMUC1およびMUC13に着目し、薬物の細胞膜透過過程におけるmucinの影響およびその分子種差の解明を試みた。CRISPR/Cas9システムによるゲノム編集を用いて内因性MUC1を機能的欠損させたMDCK Ⅱ細胞を作製し、脂溶性薬物の細胞膜透過に対するMUC1の効果を評価したところ、MUC1が薬物輸送を制御するバリア機能に関与することが明らかになった。さらに、ヒトMUC1およびMUC13を安定導入したMCF-7細胞を作製し、抗癌剤の細胞膜透過に対するmucinの影響を評価したところ、MUC1は細胞表面に水層を形成し、抗癌剤の細胞膜透過を物理的に抑制するという新たな知見を見出した。本研究成果は、mucin層全体への考察に留まっていた脂溶性薬物と粘液層との関連性を分子レベルで精査した新規知見であり、薬物動態研究における新たな基盤情報を提供し、医薬品開発の効率化に寄与することが期待される。 同 上東京薬科大学 薬学部 薬物動態制御学教室Organ-on-a-chip 1,2）に代表されるマイクロデバイスなどの新規ツールが多岐にわたり開発され、薬物の腸管吸収性評価・予測に関する方法論を取り巻く研究環境は、劇的な変化を遂げている。しかし、医薬品化合物の大半を占める脂溶性薬物の吸収制御因子について、決定的な要因は未だ明らかにはなっておらず、ヒトでの腸管吸収性を高精度且つ正確に予測するための方法論の確立には至っていない。薬物の腸管からの吸収性は、薬物固有の物理化学的要因（分子量、脂溶性、構造、電荷など）と腸管上皮の生理学的要因（上皮表面構造、薬物輸送担体、受容体、薬物代謝酵素など）によって非常に複雑な制御を受けている。その中でも特に筆者が着目Key words：粘液層、mucin、MUC1、細胞膜透過性、薬剤耐性Assessment of changing factors of drug absorption based on functional analysis of 新薬の開発段階において、ヒト腸管における薬物の吸収性を早期に予測し薬物個々の吸収変動要因を明らかにすることができれば、腸管吸収過程で生じる予期せぬ事態を回避でき、開発効率は飛躍的に向上すると考えられる。ヒト腸管で薬物の吸収性を評価・予測する方法論として、ヒト腸管由来の培養細胞（Caco-2 細胞）や人工脂質膜（PAMPA）などを用いたin vitro評価系に加えて、ヒト体内動態予測ソフトウェア等のin silico評価系が多くの製薬企業で導入されている。さらに、近年では、研究段階ではあるもののヒトiPS細胞由来の腸管型上皮細胞やmembrane-bound mucin molecules151膜結合型mucin分子の機能解明に基づく薬物吸収動態の変動要因解析
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