▲◆▲◆図5 治療抵抗性細胞（DT細胞）におけるAXLシグナルの重要性図6 EGFR変異陽性肺がん腫瘍（PC-9）の異種移植モデルを用いたAXL阻害薬の至適介入時期に関する検討各n=6、Mean ± SEM. *p < 0.001, Tukey-Kramer method結 果EGFR阻害薬に対する治療抵抗性細胞のin vitro機構解明に関する検討 In vitroの検討においてEGFR阻害薬オシメルチニブ、ダコミチニブを用いて9日間処理を行い、EGFR変異陽性肺がん細胞PC-9、HCC4011からDT細胞を作製した。それぞれのDT細胞では、親株と比較し、EGFR阻害薬への感受性低下を認めた（図4）。一方、これらの細胞集団は28日間の薬剤9797ControlOsimertinibOsimertinib→OsimertinibAB++ControlONO7475OsimertinibControlControlOsimertinibOsimertinib→OsimertinibDacomitinibONO-7475CombinedOsimertinib→CombinedPC-9DTOsimertinibONO7475ONO7475ONO-7475CombinedOsimertinib→CombinedDacomitinibONO7475の排除によりEGFR阻害薬に対する感受性は回復し、元の細胞特性に戻ることを確認した。続いてDT細胞におけるAXLシグナルの重要性について検討を行った。それぞれのEGFR阻害薬で作製したDT細胞のAXL蛋白発現量は元の親株と比較し顕著に増加を認めた（図5A）。またDT細胞に対するEGFR阻害薬、AXL阻害薬ONO-7475の細胞増殖抑制効果について15日間の長期培養モデルで検討したところ、EGFR阻害薬の有無にかかわらず、AXL阻害薬を用いた処理により増殖抑制効HCC4011DT
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