t1/2Lm/gn( lolonetA fonoitartnecnoCamsalP) 0012356789―4Time (h)表1 Atenololのラット体内動態パラメータPharmacokinetic parametersDosetmaxCmaxAUC0-9AUC ratioPurified Water(control)（n = 6）(mg/kg)(h)2.83 ± 0.7572.3 ± 7.2278 ± 342.52 ± 0.35(ng/mL)(ng·h/mL)(h)―Apple Juice（n = 6）1.01.02.42 ± 0.6643.4 ± 11.4＊＊176 ± 41＊＊2.80 ± 0.350.63 ± 0.15Hyperosmotic Sol.(Mannitol)（n = 6）1.01.92 ± 0.6617.7 ± 3.6＊＊73.4 ± 13.0＊＊2.58 ± 0.460.26 ± 0.05Mixing-Tank ModelとTransit Compartment Model ここまでの検討から、消化管からの薬物吸収量やその変動（相互作用）を定量的かつ高精度に予測するためには、消化管内薬物濃度を規定する薬物動態と水分動態に対する統合的な解析が重要であることが明らかとなった。一方、米国食品医薬品局（FDA）では、消化管内薬物濃度を規定する消化管内水分量をコップ一杯の水の量として250 mLの固定値で定義している。そこで次に、消化管内水分量を250 mLで定義した「mixing-tank model」と、部位依存的な水分量を組み込んだ「transit compartment model」を構築し、各モデルを用いたシミュレーション解析によりその方法論の妥当性ならびに水分動態の重要性を検証した（図8）。図7 Atenololのラット経口投与後の血漿中濃度推移に及ぼす溶液浸透圧の影響Atenolol: 1 mg/kg（0.25 mg/mL）. Open circles: purified water, closed squares: apple juice, closed triangles: hyperosmotic mannitol solution. Data are shown as the mean ± SD（n = 6）.（文献11より改変）Atenolol: 1 mg/kg（0.25 mg/mL）. AUC, area under plasma concentration-time curve; Cmax, peak plasma drug concentration; tmax, time to reach maximum plasma concentration; t1/2, elimination half-life. ＊P < 0.05, ＊＊P < 0.01, significantly different from control values（one-way ANOVA followed by Dunnett’s test）. Date are shown as means ± SD（n = 6）.（文献11より改変） なお、mixing-tank modelは、消化管（胃〜大腸）を一本の円筒と捉え、消化管内の入口と出口の混合は完全とし、濃度分布のない均一な区画を仮定した単純なモデルである（図8A）。一方、transit compartment modelは、消化管を複数のコンパートメントに区分けし、消化管内水分量、pH、滞留時間、ならびにP-gp発現量などの生理学的パラメータを組み込み、消化管内の移行速度や吸収速度に部位差を持たせたマルチコンパートメントモデルである（図8B）。以降の検討では、消化管内濃度が非線形吸収動態の重要な規定因子となり得るP-gp基質薬物を用いることとし、その代表的薬物モデルとしてtalinolol（非代謝性薬物）を選択した13）。94Purified waterApple juiceHyperosmotic solution (Mannitol)8070605040302010
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